ИСТОРИЯ
Вариант B.1.617.2 (дельта) коронавируса 2 тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV-2), вируса, вызывающего коронавирусную болезнь 2019 (Covid-19), способствовал резкому росту числа случаев заболевания в Индии, а теперь выявлен по всему миру, включая заметное увеличение числа случаев в Великобритании. Эффективность вакцин BNT162b2 и ChAdOx1 против этого варианта nCoV-19 остается неясной.
МЕТОДЫ
Мы использовали тест-отрицательный метод «случай-контроль» для оценки эффективности вакцинации против симптоматического заболевания, вызванного дельта-вариантом или преобладающим штаммом (B.1.1.7, или альфа-вариант) за период, когда начал циркулировать дельта-вариант. Варианты были идентифицированы с помощью секвенирования и на основе статуса гена spike (S). Данные обо всех симптоматических случаях заболевания Covid-19 в Англии были использованы для оценки доли случаев с одним из вариантов в зависимости от статуса вакцинации пациентов.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Эффективность после введения одной дозы вакцины (BNT162b2 или ChAdOx1 nCoV-19) была значительно ниже среди лиц с дельта-вариантом (30,7%; 95% доверительный интервал [ДИ], 25,2-35,7), чем среди лиц с альфа-вариантом (48,7%; 95% ДИ, 45,5-51,7); результаты были аналогичными для обеих вакцин. При использовании вакцины BNT162b2 эффективность двух доз составила 93,7% (95% ДИ, 91,6-95,3) среди лиц с вариантом альфа и 88,0% (95% ДИ, 85,3-90,1) среди лиц с вариантом дельта. При использовании вакцины ChAdOx1 nCoV-19 эффективность двух доз составила 74,5% (95% ДИ, 68,4 — 79,4) среди лиц с альфа-вариантом и 67,0% (95% ДИ, 61,3 — 71,8) среди лиц с дельта-вариантом.
ВЫВОДЫ
После получения двух доз вакцины были отмечены лишь незначительные различия в эффективности вакцины при дельта-варианте по сравнению с альфа-вариантом. Абсолютные различия в эффективности вакцины были более заметны после получения первой дозы. Этот результат подтверждает усилия, направленные на максимальное использование двух доз вакцины среди уязвимых групп населения.
С конца марта 2021 года в Индии произошел всплеск случаев коронавирусной болезни 2019 (Covid-19), достигший в начале мая 2021 года более 400 000 случаев заболевания и 4000 смертей, регистрируемых ежедневно. Этот рост привел к перегруженности больничных служб и нехватке кислорода. Хотя секвенирована лишь небольшая часть образцов, преобладала линия B.1.617 коронавируса 2 тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV-2). Линии B.1 .617.2 (дельта) был впервые обнаружен в Индии в декабре 2020 года и стал наиболее часто регистрируемым вариантом в стране с середины апреля 2021 года. 1 По состоянию на 19 мая 2021 года этот вариант был обнаружен в 43 странах на шести континентах в GISAID (первоначально аббревиатура глобальной инициативы по обмену данными о птичьем гриппе, а в последнее время — сайт для сбора данных о последовательности вирусов, особенно гриппа и коронавирусов, которые угрожают вызвать пандемию). В Великобритании наблюдался быстрый рост числа случаев заболевания этим вариантом, связанный с поездками из Индии и передачей вируса в общинах.
В Соединенном Королевстве вакцинация первоначально была приоритетной для пожилых людей, лиц, осуществляющих уход, работников здравоохранения и социального обеспечения, с последующим охватом лиц из клинических групп риска и более молодых возрастных когорт.5 На ранней стадии вакцинации было принято политическое решение, основанное на рекомендациях Объединенного комитета по вакцинации и иммунизации, использовать увеличенный интервал введения вакцины до 12 недель, чтобы максимально увеличить число уязвимых лиц, получивших первую дозу во время второй волны пандемии в условиях ограничений на поставку и доставку вакцины.6
Вакцины показали высокую эффективность в предотвращении симптоматического заболевания, как показали клинические испытания7-9 и реальные данные.10-14 Вариант B.1.1.7 (альфа), впервые выявленный в Великобритании, был преобладающей линией, наблюдавшейся в период с января по май 2021 года. Уровни защиты от альфа-варианта, обеспечиваемые вакцинацией, аналогичны тем, которые наблюдались в клинических испытаниях, с дополнительной защитой от тяжелого заболевания.10,11,15-17 Лабораторные данные показывают, что B.1.351 (бета) вариант имеет пониженную нейтрализацию, согласно анализу образцов сыворотки, полученных от вакцинированных лиц.18,19. Наблюдательные данные из Катара показали умеренно сниженную эффективность против симптоматического заболевания, вызванного этим вариантом, но высокий уровень эффективности против тяжелого, критического или смертельного заболевания у лиц, вакцинированных вакциной BNT162b2 (Pfizer-BioNTech).17 Кроме того, испытание вакцины NVX-CoV2373 (Novavax) показало 51,0% эффективность против бета-варианта.20 Наконец, высокий уровень нейтрализации наблюдался в отношении варианта P.1 (гамма) в образцах сыворотки, полученных от лиц, вакцинированных вакциной BNT162b2, а одно исследование показало лишь минимальное снижение эффективности вакцины против тест-положительных случаев при введении одной дозы вакцины с мессенджерной РНК.19,21,22.
Дельта-вариант характеризуется мутациями белка spike: T19R, Δ157-158, L452R, T478K, D614G, P681R и D950N.1 Некоторые из этих мутаций могут влиять на иммунный ответ, направленный на ключевые антигенные области рецептор-связывающего белка (452 и 478) и делецию части N-концевого домена.23 P681R находится в сайте расщепления S1-S2, и, по-видимому, штаммы с мутациями в этом сайте могут иметь повышенную репликацию, что приводит к более высокой вирусной нагрузке и увеличению передачи вируса.24 Данные об эффективности вакцин Covid-19 против клинических исходов с этим вариантом ограничены. В данном исследовании мы стремились оценить эффективность двух вакцин Covid-19, BNT162b2 и ChAdOx1 nCoV-19 (AstraZeneca), против симптоматического заболевания, вызванного дельта-вариантом.
ПЛАН ИССЛЕДОВАНИЯ
Мы использовали два подхода для оценки влияния вакцинации на дельта-вариант. Во-первых, мы использовали тест-отрицательный метод случай-контроль для оценки эффективности вакцинации против симптоматического заболевания, вызванного дельта-вариантом, по сравнению с альфа-вариантом, за период циркуляции дельта-варианта. Этот подход был подробно описан в другом месте.10 Вкратце, мы сравнили статус вакцинации у лиц с симптоматическим Covid-19 с статусом вакцинации у лиц, которые сообщили о симптомах, но получили отрицательный тест. Этот подход помогает контролировать смещения, связанные с поведением, связанным с поиском здоровья, доступом к тестированию и установлением случая.
Для вторичного анализа доля лиц, у которых случаи заболевания были вызваны дельта-вариантом по сравнению с основным циркулирующим вирусом (альфа-вариантом), оценивалась в зависимости от статуса вакцинации. Основное предположение заключалось в том, что если вакцина обладает определенной эффективностью и одинаково эффективна против каждого варианта, то ожидается одинаковая доля случаев с любым из вариантов у невакцинированных и у вакцинированных лиц. И наоборот, если вакцина была менее эффективна против дельта-варианта, чем против альфа-варианта, то ожидалось, что дельта-вариант будет составлять большую долю случаев, возникающих более чем через 3 недели после вакцинации, чем среди невакцинированных лиц. Подробности этого анализа описаны в разделе S1 в Дополнительном приложении, доступном вместе с полным текстом этой статьи на сайте NEJM.org. Авторы ручаются за точность и полноту данных и за то, что исследование соответствовало протоколу.
ИСТОЧНИКИ ДАННЫХ
Статус вакцинации
Данные обо всех лицах в Англии, которые были привиты вакциной Covid-19, имеются в национальном регистре вакцинации (Национальная система управления иммунизацией). Данные о вакцинациях, проведенных до 30 мая 2021 года, включая дату получения каждой дозы вакцины и тип вакцины, были получены 1 июня 2021 года. Статус вакцинации был классифицирован как получение одной дозы вакцины среди лиц, у которых симптомы начались через 21 день или более после получения первой дозы до дня, предшествующего получению второй дозы, как получение второй дозы среди лиц, у которых симптомы начались через 14 дней или более после получения второй дозы, и как получение первой или второй дозы среди лиц, у которых симптомы начались через 21 день или более после получения первой дозы (включая любой период после получения второй дозы).
Тестирование на SARS-CoV-2
Тестирование методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) на SARS-CoV-2 в Соединенном Королевстве проводится лабораториями больниц и общественного здравоохранения, а также общественными лабораториями с использованием тестирования на выезде или на дому, которое доступно любому человеку с симптомами, соответствующими Covid-19 (высокая температура, новый непрерывный кашель, потеря или изменение обоняния или вкуса). Были собраны данные обо всех положительных тестах ПЦР в период с 26 октября 2020 года по 30 мая 2021 года. Для анализа «тест-отрицательный случай-контроль» также были получены данные обо всех зарегистрированных отрицательных тестах в сообществе среди лиц, сообщивших о симптомах. Дети младше 16 лет по состоянию на 21 марта 2021 года были исключены. Данные были ограничены лицами, сообщившими о симптомах, и были включены только лица, прошедшие тестирование в течение 10 дней после появления симптомов, чтобы учесть снижение чувствительности ПЦР-тестирования после этого периода.25
Идентификация варианта
Для идентификации дельта- и альфа-вариантов использовалось полногеномное секвенирование. Доля всех положительных образцов, прошедших секвенирование, увеличилась с приблизительно 10% в феврале 2021 года до приблизительно 60% в мае 2021 года.4 Секвенирование проводится в сети лабораторий, включая Институт Веллкома Сэнгера, где тестируется большая доля образцов, а цельногеномные последовательности приписываются к определениям вариантов, данным Public Health England на основе мутаций.26
В качестве второго подхода для идентификации каждого варианта использовался статус мишени гена Spike в ПЦР. Лаборатории использовали анализ TaqPath (Thermo Fisher Scientific) для проверки на три гена-мишени: шипик (S), нуклеокапсид (N) и открытая рамка считывания 1ab (ORF1ab). В декабре 2020 года было отмечено, что альфа-вариант ассоциируется с отрицательным тестированием на S-мишень, поэтому отрицательный статус S-мишени впоследствии использовался в качестве косвенного признака для идентификации варианта. На альфа-вариант приходится от 98% до 100% отрицательных результатов по S-мишени в Англии. Среди секвенированных образцов, положительных по S-мишени, дельта-вариант присутствовал в 72,2% образцов в апреле 2021 года и в 93,0% в мае (по состоянию на 12 мая 2021 года).4 В анализ «тест-отрицательный случай-контроль» были включены только те образцы, которые были протестированы в лабораториях с использованием анализа TaqPath.
Сопоставление данных
Три вышеописанных источника данных были связаны между собой с помощью номера Национальной службы здравоохранения (уникальный идентификатор каждого человека, получающего медицинскую помощь в Великобритании). Эти источники данных были также связаны с данными о дате рождения, фамилии, имени, почтовом индексе пациента, идентификаторах образцов и датах взятия образцов.
Ковариаты
Многочисленные ковариаты, которые могут быть связаны с вероятностью предложения или принятия вакцины и риском контакта с Covid-19 или конкретно с одним из анализируемых вариантов, также были извлечены из Национальной системы управления иммунизацией и данных тестирования. Эти данные включали возраст (в 10-летних возрастных группах), пол, индекс множественной депривации (национальный показатель уровня депривации, основанный на небольших географических районах проживания,27 оцениваемый в квинтилях), расу или этническую группу, статус проживания в доме престарелых, историю зарубежных поездок (т.е., Кроме того, для анализа тест-отрицательного случая-контроля учитывалась история инфекции SARS-CoV-2 до начала программы вакцинации. Лица считались путешествовавшими, если на момент обращения за тестом они сообщали, что выезжали за пределы Соединенного Королевства и Ирландии в течение предшествующих 14 дней, или если они проходили тестирование в карантинном отеле или во время карантина дома. Для определения индекса множественной депривации использовались почтовые индексы, а для идентификации домов престарелых — уникальные регистрационные номера недвижимости.29
СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ
Для анализа «тест-отрицательный случай-контроль» использовалась логистическая регрессия для оценки вероятности наличия симптоматического, подтвержденного ПЦР случая Covid-19 среди вакцинированных лиц по сравнению с невакцинированными лицами (контроль). Случаи были идентифицированы как имеющие дельта-вариант с помощью секвенирования или если они были S-мишенью положительными в ПЦР-анализе TaqPath. Случаи с альфа-вариантом определялись с помощью секвенирования или если они были отрицательными по S-мишени в ПЦР-анализе TaqPath.
Если в течение 90-дневного периода (который может представлять собой один эпизод болезни) у человека несколько раз был положительный тест, в исследование включался только первый положительный тест. Для каждого человека было включено максимум три случайно выбранных отрицательных результата тестирования. Отрицательные тесты, в которых образец был получен в течение 3 недель до положительного результата или после положительного результата, могли быть ложноотрицательными, поэтому они были исключены. Тесты, которые были проведены в течение 7 дней после предыдущего отрицательного результата, также были исключены. Лица, которые ранее сдавали положительный тест до периода анализа, также были исключены, чтобы оценить эффективность вакцины у полностью восприимчивых лиц. Все ковариаты были включены в модель, как это делалось в предыдущих анализах тест-отрицательных случаев контроля, с включением календарной недели в качестве фактора и без взаимодействия с регионом.
Что касается положительного или отрицательного статуса S-мишени, то в модель включались только те лица, у которых тест на две другие генные мишени ПЦР был положительным. Отнесение к дельта-варианту на основании статуса S-мишени было ограничено неделей, начинающейся 12 апреля 2021 года, и далее, чтобы добиться высокой специфичности тестирования на S-мишень, положительного для дельта-варианта.
Эффективность вакцины для первой дозы оценивалась среди лиц с датой начала симптомов через 21 день или более после получения первой дозы вакцины, а эффект вакцины для второй дозы оценивался среди лиц с датой начала симптомов через 14 дней или более после получения второй дозы. Сравнение проводилось с невакцинированными лицами и с лицами, у которых симптомы начались в период от 4 до 13 дней после вакцинации, чтобы помочь учесть различия в базовом риске инфекции. Период со дня введения вакцины (день 0) до дня 3 был исключен, поскольку реактогенность вакцины может вызвать увеличение количества анализов, что искажает результаты, как описано ранее.
Результаты
СОПОСТАВЛЕНИЕ ДАННЫХ
Среди всех секвенированных образцов, которые были связаны с набором данных тестирования на SARS-CoV-2, 92,9% были связаны с данными о статусе вакцинации. За период исследования было проведено 38 592 связанных секвенированных теста. В анализ, который был ограничен включением только лиц в возрасте не менее 16 лет с симптоматическим Covid-19, вызванным вариантом альфа или дельта, и которые были вакцинированы либо ChAdOx1 nCoV-19, либо BNT162b2 по соответствующему графику, было включено 19 109 секвенированных случаев (рис. S1 в Дополнительном приложении). Альфа-вариант был обнаружен в 14 837 образцах, а дельта-вариант — в 4272 образцах.
ОПИСАТЕЛЬНЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ
Таблица 1.
Характеристика лиц с Covid-19 в Великобритании в зависимости от варианта.
Характеристики лиц с Covid-19 в исследуемой популяции в зависимости от варианта представлены в таблице 1. Основные различия с дельта-вариантом включают более высокую долю лиц с историей зарубежных поездок; более высокую долю лиц с заболеванием в последние недели (календарные недели 18-20); более высокую долю лиц с заболеванием в северо-западном регионе, Лондоне и на востоке Англии; и более высокую долю лиц в этнических группах «индийцы или британские индийцы», «пакистанцы или британские пакистанцы» или «любые другие азиаты». Различия в распределении по возрасту или индексу множественной депривации были незначительными. Немного случаев любого из вариантов наблюдалось у лиц старше 70 лет, и только девять случаев (все из которых были с альфа-вариантом) произошли среди жителей домов престарелых.
Среди секвенированных образцов, которые были первоначально протестированы с использованием анализа TaqPath, наблюдалась высокая корреляция между статусом S-мишени и двумя исследуемыми вариантами, при этом в 95,3% случаев с положительной S-мишенью был выявлен вариант дельта, а в 99,6% случаев с отрицательной S-мишенью — вариант альфа (Таблицы S1 и S2). Распределение интервалов между получением доз вакцины показано на рисунке S2.
ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ ВАКЦИНЫ
Таблица 2.
Эффективность вакцины против альфа-варианта или S-мишени-отрицательного статуса и дельта-варианта или S-мишени-положительного статуса, в зависимости от дозы и типа вакцины.
Рисунок 1.
Эффективность вакцины против Альфа- и Дельта-вариантов в зависимости от дозы и типа вакцины.
Результаты анализа «тест-отрицательный случай-контроль» представлены в таблице 2 и на рисунке 1. В анализе «любой вакцины», в котором были объединены данные лиц, получивших любую из вакцин, эффективность после первой дозы вакцины была значительно ниже среди лиц с дельта-вариантом (30,7%; 95% доверительный интервал [ДИ], 25,2-35,7), чем среди лиц с альфа-вариантом (48,7%; 95% ДИ, 45,5-51,7). Результаты для первой дозы были аналогичными для обеих вакцин, при этом абсолютная разница в эффективности вакцины против дельта-варианта по сравнению с альфа-вариантом составила 11,9 процентных пункта для вакцины BNT162b2 и 18,7 процентных пункта для вакцины ChAdOx1 nCoV-19.
Разница в эффективности вакцины была намного меньше среди лиц, получивших вторую дозу вакцины. При анализе «любой вакцины» эффективность вакцины составила 87,5% (95% ДИ, 85,1-89,5) при использовании альфа-варианта и 79,6% (95% ДИ, 76,7-82,1) при использовании дельта-варианта. При использовании вакцины BNT162b2 небольшая разница в эффективности между вариантами наблюдалась после введения второй дозы: 93,7% (95% ДИ, 91,6-95,3) при альфа-варианте и 88,0% (95% ДИ, 85,3-90,1) при дельта-варианте. Эффективность при использовании двух доз вакцины ChAdOx1 nCoV-19 была ниже, чем при использовании вакцины BNT162b2; однако при использовании вакцины ChAdOx1 nCoV-19 разница в эффективности между альфа- и дельта-вариантами была небольшой (74,5% [95% ДИ, 68,4 — 79,4] и 67,0% [95% ДИ, 61,3 — 71,8], соответственно).
Таблица S3, в которой период после первой дозы стратифицирован по периоду от 21 до 55 дней и периоду 56 и более дней, показывает возможный признак ослабления эффективности против альфа-варианта с помощью вакцины BNT162b2 и против дельта-варианта с помощью вакцины ChAdOx1 nCoV-19. В разделе S1 и таблицах S4-S6 представлены результаты вторичного анализа.
Дискуссия
Мы обнаружили, что абсолютная разница в эффективности вакцины против симптоматического заболевания при введении одной дозы вакцины с дельта-вариантом по сравнению с альфа-вариантом составляет приблизительно от 12 до 19 процентных пунктов. Однако разница в эффективности вакцины после двух доз была небольшой. Это было характерно для вакцин BNT162b2 и ChAdOx1 nCoV-19. В анализе тест-отрицательного случай-контроля предполагаемая эффективность вакцины против симптоматического заболевания дельта-вариантом составила приблизительно 36% при использовании одной дозы вакцины BNT162b2 и приблизительно 30% при использовании одной дозы вакцины ChAdOx1 nCoV-19; эффективность составила приблизительно 88% при использовании двух доз вакцины BNT162b2 и приблизительно 67% при использовании двух доз вакцины ChAdOx1 nCoV-19.
При использовании обеих вакцин был отмечен явный эффект с высоким уровнем эффективности после двух доз. Эффективность вакцины против любого из вариантов была ниже после получения двух доз вакцины ChAdOx1 nCoV-19, чем после получения двух доз вакцины BNT162b2, что соответствует результатам клинических испытаний.7,8 Различия между двумя вакцинами более подробно обсуждаются в Разделе S2. Количество случаев и периоды наблюдения в настоящее время недостаточны для оценки эффективности вакцины против тяжелых заболеваний, включая госпитализацию и смерть.
Одно исследование из Индии, в котором были представлены данные о нейтрализации более широкой категории вариантов B.1.617, показало, что образцы сыворотки крови выздоравливающих лиц с Covid-19 и получателей вакцины BBV152 (Covaxin) способны нейтрализовать варианты в линии B.1.617.30 По сравнению с недавними данными из Катара об эффективности вакцины BNT162b2 против вариантов альфа и бета,17 наши результаты позволяют предположить, что эффективность против варианта дельта после полного курса вакцинации находится где-то между этими двумя показателями. Сравнение с ранее представленными оценками эффективности вакцины против альфа-варианта обсуждается в разделе S2.
Большой масштаб тестирования и полногеномного секвенирования в Великобритании, а также регистрация статуса вакцинации в национальном регистре вакцинации позволили нам проанализировать эффективность вакцины в течение нескольких недель после того, как дельта-вариант впервые появился в Великобритании. Мы использовали два различных аналитических подхода, которые дали в целом схожие результаты, а результаты нашего контрольного анализа (с использованием альфа-варианта) согласуются с теми, о которых сообщалось ранее.7,8,10,17 Результаты также были схожи с результатами анализа случаев, произошедших в течение первых 2 недель после получения первой дозы вакцины (Таблица S4), что помогает исключить неизмеренные факторы, связанные как с вероятностью вакцинации, так и с вероятностью заражения вариантом. Использование тест-отрицательной схемы случай-контроль помогло нам контролировать различия в поведении, связанном с поиском здоровья, между вакцинированными и невакцинированными лицами.
Наше исследование имеет ряд ограничений. Полученные результаты являются обсервационными и должны интерпретироваться с осторожностью. Низкая чувствительность или специфичность ПЦР-теста может привести к неправильной классификации случаев и контролей, что ослабит оценки эффективности вакцины. Низкая чувствительность или специфичность ПЦР-теста также может повлиять на один вариант больше, чем на другой, хотя можно ожидать, что это повлияет на альфа-вариант больше, чем на дельта-вариант, учитывая, что при появляющемся варианте больше случаев может быть выявлено на более ранних стадиях инфекции, что может привести к более высокой вирусной нагрузке и повышению чувствительности и специфичности. Хотя мы контролировали расовую или этническую группу, регион и индекс множественной депривации, различия в охвате вакцинацией групп населения, которые могут иметь большую или меньшую подверженность дельта-варианту, могли повлиять на вторичный анализ, но не должны были повлиять на тест-отрицательный дизайн случай-контроль. Также могут быть различия между группами населения, получившими каждую вакцину — например, в более молодых возрастных группах медицинские работники чаще получают вакцину BNT162b2, тогда как лица из клинических групп риска чаще получают вакцину ChAdOx1 nCoV-19.11 Кроме того, анализ также основывался на предположениях, что любые остаточные помехи в схеме «тест-отрицательный случай-контроль» будут одинаково влиять на две оценки эффективности вакцин или, по крайней мере, не будут искажать скорректированное отношение шансов для сравнения эффективности вакцин против двух вариантов; то есть точность секвенирования не будет зависеть от варианта, а склонность симптоматических лиц к тестированию не будет различаться в зависимости от варианта.
В целом, мы обнаружили высокий уровень эффективности вакцины против симптоматического заболевания с дельта-вариантом после получения двух доз. Эти оценки были лишь незначительно ниже, чем оценки эффективности вакцины против альфа-варианта. Наш вывод о снижении эффективности после первой дозы вакцины поддержал бы усилия по максимизации использования вакцины с двумя дозами среди уязвимых групп в контексте циркуляции дельта-варианта.
